多囊卵巢综合症
【概述】   多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS;Stein-Leventhal Syndrome;sclerocystic ovary disease)是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。多囊卵巢综合征,是多内分泌轴功能紊乱所引起的疾病的终期卵巢

   【概述】

  多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS;Stein-Leventhal Syndrome;sclerocystic ovary disease)是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。多囊卵巢综合征,是多内分泌轴功能紊乱所引起的疾病的终期卵巢病理改变,其较初的神经内分泌变化,是GnRH-GnH释放频率和脉冲振幅增加,LH/FSH比值增高。

【诊断】

  诊断包括实检 典型的PCOS,即所谓Stein-Leventhal综合征,诊断并不困难,然临床多见非典型者则应作必要的实验性检查和卵巢病理。

  一、激素测定

  (一)促性腺激素:约75%患者LH升高,PSH正常或降低,LH/FSH≥3。

  (二)甾体激素

  1.雄激素,包括睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮和17酮类固醇升高。由于SHBG降低使游离态雄激素升高。

  2.雌激素总量可达140pg/ml,雄二醇相当于卵泡早期水平约60pg/ml,性腺外雌酮生成增加使E1/E2≥1。

  3.肾上腺DHEAS生成增加,血浆浓度≥3.3μg/ml,17羟孕酮也增高(正常<200ng/dL),然若≥800ng/dl应考虑为迟发型先天性肾上腺皮质增生症,21羟化酶或11β羟化酶缺陷。若处200~800ng/dl者,应作ACTH试验(Cotrosyn0.25mg iv)注药后60分钟17羟孕酮升高者为先天性肾上腺皮质增生。

  (三)催乳素(PRL):约25~40%患者≥25ng/ml。

  (四)胰岛素(insulin);空腹胰岛素升高≥14mu/L,IGF-I升高(正常120mmol/L),血浆IGF-I结合蛋白质降低(正常<300ng/mL)。

  (五)阿黑皮素元(proopiomelancortin,POMC)及其衍生物:β-促脂素、β-内啡肽和β-MSH升高,ACTH正常或升高。TSH和GH正常。

  二、超声检查

  双侧卵巢多囊性增大,被膜增厚回声强。被膜下可见数日较多,直径2~7mm囊状卵泡。卵巢间质回声不均,子宫内膜肥厚,应注意排除子宫和卵巢肿瘤及肾上腺病变。

  三、后腹膜充气造影及子宫输卵管造影

  目的观察卵巢和肾上腺形态、大小,以鉴别再高雄激素血症原因。

  四、诊刮和子宫内膜病检

  凡≥35岁患者,应作常规诊刮和内膜病检,以了解内膜组织学变化(腺囊型/腺瘤型/不典型增生过长),并排除内膜癌。

  五、内窥镜

  包括陷窝镜和腹腔镜,以直接观察卵巢形态学或施以活检、穿刺、楔切和电烙等治疗。

  六、CT和磁共振

  以鉴定和除外盆腔肿瘤。

  七、剖腹探查

  以拟诊卵巢肿瘤或欲行卵巢楔切时施行。

【治疗措施】

  一、不孕症治疗

即促排卵治疗,方法包括合理的饮食管理改善胰岛素拒抗、药物促排卵和手术腹腔镜治疗及助孕技艺。

  (一)饮食管理:重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率,以遏制胰岛素拒抗,减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌(Pasquali 1986)。

  (二)药物促排卵:以氯菧酚胺(Clomiphene citrate,CC)为主,并适当配伍其他促排卵药物。

  1.氯菧酚胺(CC):系优选 促排卵药物,使用简单、靠谱、有效,作为抗雌激素可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体,抑制雌激素负责馈作用,引起GnRH-GnH释放,增加促发排卵,并直接促进卵巢甾体激素生成(Kerin 1985)。

  方法:于月经周期(或孕酮撤退出血)的第五天开始每天口服CC50~200mg,连服5天,每天较大剂量不超过250mg。以免引起高刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)。以上治疗连用3~6周期并监测排卵和妊娠率。

  2.三苯氧胺:适用于CC治疗无效者。三苯氧胺也是一种抗雌激素,小剂量短程治疗可促进排卵,作用机理同CC。

  方法:于月经周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20~40mg/d,连服5天。治治法果相似于CC。

  3.CC-hCC:适用于单纯CC不能促发排卵或合并黄体功能不健者。即在完成CC50~200mg/d×5治疗后,于月经周期的第十五天1次肌注hCG5000~10000单位,或在超声监测卵泡发育俟卵泡直径≥18mm,血清E2≥300~500pg/ml的次日肌注hCG。

  4.CC-地塞米松:适用于PCOS合并高雄激素血症,即血浆睾酮和DHEAS升高者。方法是地塞米松0.5mg/d,临睡前服用,该组治疗排卵率50%。

  5.hMG-地塞米松:适用于CC治疗无效,低促性腺激素血症及高雄激素血症者。其排卵率81%,妊娠率75%。

  6.hMG-hCC:适用于CC治疗无效及低促性腺激素血症者。hMG75~150u/d于月经周期第五天开始肌注,在超声监测卵泡发育和血清E2下俟泡臻于成熟后适时肌注hCG。

  7.纯化FSH(pure FSH)-hCG:应用pFSH的目的在于,降低卵泡发育和卵细胞成熟过程中高LH和高雄激素血症的不利影响,并改善LH/FSH比值。较近的临床资料表明;在PCOS应用GnRHa脱敏后以pFSH替代hMG,并不明显改进IVF的**,故该组治疗仍待进一步观察。

  8.GnRHa-hMg-hCG:GnRHa应用目的在于促进垂体脱敏,防止早发月经中期LH高峰及卵泡过早黄素化(premature luteinization)和平抑高雄激素血症。PCOS予GnRHa治疗4周后血浆雄激素可降至阉割后水平,但不影响肾上腺源雄激素分泌。该组治疗3周期的妊娠率达77%高于单纯hMG或HCG治疗组。

  9.脉冲式GnRHa治法:适用于低促性腺激素血症者,然对PCOS患者无明显的治法。施以该组治疗后可见LH和睾酮升高,排卵率38%,妊娠率8%。

  (三)助孕技艺:仅有2组报道应用IVF/ET治疗PCOS不孕。DaLe(1991)44例治疗观察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成,周期采卵18.8±9个~19.3±6.1个,胚胎移植妊娠率33%。然由于OHSS所致去消周期率(Canceled cycle rate)达24.13%(14/58),故助孕技艺在PCOS治疗中价值仍待深入研究。

  二、手术治疗

  包括卵巢楔切术和腹腔镜显微手术治疗。

  (一)卵巢楔切术(ovarian wedge resection,OWR):OWR治疗PCOS的确切机转尚不甚明了。有两组文献报道,OWR后3~4天血清To、Adione、E1、E2明显降低,此后LH下降而FSH无变化,术后2周LH/FSH比值恢复正常相继出现卵泡发育和排卵。OWR排卵率80%,妊娠率50%,术后粘连率41%(Buttram 1975)。应用新显微外科技艺和新粘连屏蔽法(new adhesive barrier method)。可以有效地防止术后粘连。

  (二)腹腔镜卵巢治疗(Laparoscopic ovarian treatment):是一种新技艺。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除(multiple punch biopsy resection,MPBR)、卵巢电灼(ovarian cauterization)和激光卵巢多点汽化(multiple ovarian vaporization)和激光楔切。

  三、多毛症和高雄激素血症的治疗

PCOS时,多毛症发生率20~80%,其严重程度与高雄激素血症非同步,而与5a还原酶活性相关。其治疗,依高雄激素来源(卵巢或肾上腺)和多毛症程度(轻、中、重)选择不同药物治疗。

  (一)卵巢性高雄激素血症:选用口服避孕药(OC)、GnRHa和Ketoconazole(竞争型α受体阻断药咪唑啉imidazole衍生物)。

  OC负反馈抑制GnRH-GnH释放,以减少卵巢雄激素生成,促进SHBG合成,以降低游离睾酮浓度,并遏制子宫内膜增生过长以治疗轻、中型多毛症。

  GnRHa经垂体脱敏和降调作用抑制卵巢雄激素生成,以治疗中、重型多毛症,须长程治疗。

  Ketoconazole经阻断细胞色素P450依赖酶活性抑制卵巢和肾上腺雄激素生成,其剂量500~600mg/d至少6个月。副反应是肝肾损害。

  (二)肾上腺性高雄激素血症:主要选用糖皮质激素和Ketoconazole治疗。糖皮质激素负反馈抑制ACTH释放,以抑制肾上腺雄素生成,好了率26%。

  (三)抗雄激素药物:包括安体舒通(螺旋内酯spironolactone)、醋酸塞普隆 (cyproterone acetate,CPA)和氟化酰胺(Flutamide)。

  安体舒通为醛固酮拮抗剂并具有多种抗雄激素活性,如抑制睾酮生成,增加睾酮向E1转化,拮抗5a还原酶活性和雄素受体(1986)。其剂量范围75~200mg/d。好了率72%。大量长程治疗,副反应为月经过多65%和月经间期出血33%。

  CPA为17羟孕酮衍生物,雄激素受体拮抗剂,抑制GnH释放和卵巢雄素生成并增加睾酮MCR。因其半衰期较长故常配伍炔雌醇(EE2)作OC(CPA2mg+EE235~50μg,Dianette/Diane)应用,或与天然雌激素配伍(序贯)应用,如CPA50~100μg/d于月经周期第五~十四天服用,同时予EE235~50μg或17β-E2100μg/d,第五~二十四天服用。有效注射剂型300mg/月(Marcondes 1990)。大剂量(>100mg/d)起效快,小剂量(2~20mg/d)起效慢。

  氟化酰胺仅为雄素受体拮抗剂,而不影响血清雄激素浓度(To、FTo、△4dione、DHEAS和E2、SHBG)。剂量250mg每日2~3次应配伍OC,以免引起意外妊娠男胎女化。

  (四)多毛症治疗的药物选择:①轻症:OC;②中症/重症:安体舒通+OC;CPA+OC;氟化酰胺+OC。除药物治疗外,局部美容治疗也是必要的。

【病因学】

  一、遗传学因素 PCOS是一种常染色体显性遗传,或X一连锁(伴性)遗传,或基因突变所引起的疾病。多数患者染色体核型46,XX,部分患者呈染色体畸变或嵌合型如46,XX/45,XO;46,XX/46,XXq和46,XXq。

  二、肾上腺萌动假说 Chom(1973)认为,PCOS起源于青春前肾上腺疾病,即当受到强烈应激刺激时网状带分泌过多雄激素,并在性腺外转化为雌酮,反馈性地引起HP轴GnRH-GnH释放节律紊乱,LH/FSH比值升高,继发引起卵巢雄激素生成增多,即肾上腺和卵巢共同分泌较多雄激素致成高雄激素血症。高雄激素血症在卵巢内引起被膜纤维化增厚、抑制卵泡发育和卵,造成卵巢囊性增大和慢性无排卵。

【病理改变】

  典型的多囊卵巢呈双侧硬

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